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癌细胞的“抗药性”是怎么回事儿?
http://www.xs4h.com  2019-6-6 10:54:50

 医学进步使癌症不再是不治之症,但有许多病患在接受治疗后几年癌症又会复发,原先使用的药物失去对癌细胞的治疗效果,此时癌细胞已对该药物产生了“抗药性”。好消息是医师用来对付癌细胞的“武器”越来越多,而且新药研发的速度也越来越快,对A药产生抗药性的癌细胞不一定能抵抗B药,如此持续发展下去癌症终将成为一种慢性病而非不治之症了。肿瘤抗药性的原因(作用机转)可说是五花八门,以下就简介几项可能的抗药性机理。

一、癌细胞将药物排出细胞外

  细胞表面有一种称做p-glycoprotein的糖蛋白质,能消耗能量将药物排出细胞,使细胞内的药物浓度下降至不足以毒杀细胞。目前发现15种以上这类蛋白质,由于能与多种药物结合将之排出细胞,故又名为“多重抗药性”(multidrug resistance,MDR)蛋白。当癌症肿瘤这类多重抗药性蛋白的表现增加时,许多药物治疗的效果就会变差,使肿瘤又再复发。

二、癌细胞使药物失去活性

  许多抗癌药物(前驱药物,pro-drug)进入病人体内后,尚须经过一连串酵素反应才会成为真正有药效的化学分子,因此若癌细胞内“活化”药效的某个酵素作用力下降,药物就无法完全发挥作用,此种癌细胞就能显现出“抗药性”了。另一方面,有些具活性的药物则可能因为癌细胞内酵素的“脱毒作用”(detoxification)而丧失应有活性,此时癌细胞就获得了耐受该药物的能力。

三、药物攻击的目标蛋白出现变异

  标靶药物的优点是能“精准”攻击癌细胞内致癌基因表现的蛋白质,因此副作用较小;但也由于如此,只要目标致癌基因有了另一种突变致使标靶药物无法辨认它、不能攻击它时,标靶药物就很容易失效。

四、癌细胞自杀的能力受到抑制

  除了手术治疗以外,不论传统的化学药物或是最近发展成功的标靶治疗甚至免疫治疗,大多须倚赖癌细胞本身启动自杀机制才能消灭癌细胞。因此当启动此自杀机制的环节发生更严重的错误,使药物无法让癌细胞自杀时,这些药物也就无法有效消灭肿瘤。

五、肿瘤内癌细胞的“异质性”(heterogeneity)

  据估计一个约如弹珠大小(1立方厘米)的肿瘤就拥有约10亿个细胞。虽然同一个肿瘤内的癌细胞皆源于同一个正常细胞,但经过多次细胞分裂后,癌细胞 DNA 修复的能力较差,因而累积许多 DNA 变异,这使得这些癌细胞彼此间往往有不同程度的异质性。肿瘤抗药性产生的一个主要原因就在于,肿瘤中一小部分细胞早就对治疗药物有抗药性,当药物将大部分癌细胞杀光时,小部分癌细胞就趁势窜出。

六、肿瘤微环境的改变

  肿瘤内除了癌细胞还有其他的“基质细胞”(stromal cell),如血管内皮细胞、巨噬细胞、纤维母细胞等,研究发现,这些“正常”细胞与癌细胞的交互作用会影响癌细胞对药物的反应,也会影响癌细胞转移、恶化等性质。此外,基质细胞也能影响免疫系统对抗癌细胞的能力。抗癌药物治疗后,可能使与基质细胞具较恶性交互作用的癌细胞存留下来,且渐渐坐大显现出抗药性。

  抗药性造成癌症复发,常常令医师“几乎”束手无策,好消息是科学家对抗药性的研究愈透彻后,提供药厂更多开发下一代药物的新策略。以 EGFR 的标靶药物为例,已经有第三代药物经FDA核准,在癌症治疗最前线协助对抗已对第一、二代药物产生抗药性的肺癌。治疗当然是以疾病痊愈为终极目标,但在不得已的状况下,若能长期控制癌症病情、延长病患寿命使之成为一种“慢性病”,相信已是对病患最好的治疗方式了。(何青芳)

来源:  作者:癌细胞的“抗药性”是怎么回事儿?
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